Mutazioni primarie o secondarie in KIT o nel recettore alfa del fattore di crescita derivato dalle piastrine ( PDGFRA ) sono alla base della resistenza agli inibitori della tirosin-chinasi nella maggior parte dei tumori stromali gastrointestinali ( GIST ).
Avapritinib ( Ayvakyt ) inibisce selettivamente e potentemente le chinasi KIT-mutanti e PDGFRA-mutanti.
Nello studio di fase I NAVIGATOR, Avapritinib ha mostrato attività clinica contro GIST con mutazione PDGFRA D842V e con mutazione KIT di linea successiva.
VOYAGER, uno studio di fase III, ha valutato l'efficacia e la sicurezza di Avapritinib rispetto a Regorafenib ( Stivarga ) come trattamento di terza linea o successivo nei pazienti con GIST non-resecabile o metastatico.
Lo studio VOYAGER ha assegnato pazienti in modo casuale ad Avapritinib 300 mg una volta al giorno ( 4 settimane ininterrottamente ) o Regorafenib 160 mg una volta al giorno ( 3 settimane e 1 settimana off ).
L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) mediante radiologia centrale secondo i criteri RECIST versione 1.1 modificati per GIST.
Gli endpoint secondari includevano il tasso di risposta obiettiva ( ORR ), la sopravvivenza globale ( OS ), la sicurezza, il tasso di controllo della malattia ( DCR ) e la durata della risposta ( DoR ).
Il crossover tra Regorafenib e Avapritinib era consentito in caso di progressione della malattia confermata a livello centrale.
Sono stati assegnati in modo casuale 476 pazienti ( Avapritinib, n=240; Regorafenib, n=236 ).
La sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) mediana non è risultata statisticamente diversa tra Avapritinib e Regorafenib ( hazard ratio, HR=1.25; 4.2 vs 5.6 mesi; P=0.055 ).
I dati di sopravvivenza globale ( OS ) erano immaturi al cutoff.
I tassi di risposta obiettiva sono stati pari a 17.1% e a 7.2%, con durate delle risposte di 7.6 e 9.4 mesi per Avapritinib e Regorafenib; i tassi di controllo della malattia sono stati del 41.7% e 46.2%.
Gli eventi avversi correlati al trattamento ( qualsiasi grado, grado 3 o superiore ) sono stati simili per Avapritinib ( 92.5% e 55.2% ) e Regorafenib ( 96.2% e 57.7% ).
L'endpoint primario non è stato raggiunto. Non c'è stata alcuna differenza significativa nella sopravvivenza libera da progressione mediana tra Avapritinib e Regorafenib nei pazienti con GIST di linea tardiva, non-selezionato molecolarmente. ( Xagena2021 )
Kang YK et al, J Clin Oncol 2021; 39: 3128-3139
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