I pazienti con malattia di von Hippel-Lindau ( VHL ) hanno un'alta incidenza di carcinoma a cellule renali a causa dell'inattivazione del gene VHL e dell'attivazione costitutiva del fattore di trascrizione 2-alfa inducibile dall'ipossia ( HIF-2-alfa ).
In uno studio di fase 2, in aperto, a gruppo singolo, è stata studiata l'efficacia e la sicurezza dell'inibitore di HIF-2-alfa Belzutifan ( MK-6482, precedentemente chiamato PT2977 ), somministrato per via orale alla dose di 120 mg al giorno, nei pazienti con carcinoma a cellule renali associato a malattia di von Hippel-Lindau.
L'endpoint primario era la risposta obiettiva ( risposta completa o parziale ) misurata secondo i criteri RECIST versione 1.1, da un Comitato di revisione centrale indipendente di radiologia.
Sono state anche valutate le risposte a Belzutifan nei pazienti con neoplasie da carcinoma a cellule non-renali e la sicurezza di Belzutifan.
Dopo un follow-up mediano di 21.8 mesi, la percentuale di pazienti con carcinoma a cellule renali che ha avuto una risposta obiettiva è stata del 49%.
Risposte sono state osservate anche nei pazienti con lesioni pancreatiche ( 47 su 61 pazienti, 77% ) ed emangioblastomi del sistema nervoso centrale ( 15 su 50 pazienti, 30% ).
Tra i 16 occhi che potevano essere valutati in 12 pazienti con emangioblastomi retinici al basale, tutti ( 100% ) sono stati classificati come in miglioramento.
Gli eventi avversi più comuni sono stati anemia nel 90% dei pazienti e affaticamento nel 66%.
7 pazienti hanno interrotto il trattamento: 4 pazienti hanno interrotto volontariamente, 1 ha interrotto a causa di un evento avverso correlato al trattamento ( capogiri di grado 1 ), 1 ha interrotto a causa di progressione della malattia valutata dallo sperimentatore, e 1 paziente è morto per effetti tossici acuti del Fentanil.
Belzutifan è stato associato a eventi avversi prevalentemente di grado 1 e 2 e ha mostrato attività nei pazienti con carcinoma a cellule renali e neoplasie da carcinoma a cellule non-renali associate alla malattia di von Hippel-Lindau. ( Xagena2021 )
Jonasch E et al, N Engl J Med 2021; 385: 2036-2046
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