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Cabozantinib nei pazienti con sarcoma di Ewing o osteosarcoma in fase avanzata: studio CABONE


I pazienti con sarcoma di Ewing o osteosarcoma hanno una sopravvivenza globale mediana inferiore a 12 mesi dopo la diagnosi e non è stata ancora stabilita una strategia di trattamento standard.
L'inibizione farmacologica della segnalazione MET e dell'angiogenesi aberrante hanno mostrato risultati promettenti in diversi modelli preclinici di sarcoma di Ewing e osteosarcoma.

È stata studiata l'attività di Cabozantinib ( Cabometyx ), un inibitore di MET e VEGFR2, in pazienti con forme avanzate di sarcoma di Ewing e osteosarcoma.

È stato condotto uno studio multicentrico, a braccio singolo, a due stadi, di fase 2 in pazienti con sarcoma di Ewing o osteosarcoma, stadio avanzato, reclutati da dieci centri del French Sarcoma Group.
I criteri di ammissibilità chiave erano di età pari o superiore a 12 anni, ECOG performance status di 0-1 e progressione della malattia documentata ( secondo i criteri RECIST di valutazione della risposta in tumori solidi versione 1.1 ) prima dell'ingresso nello studio.
Il numero di precedenti linee di trattamento non era limitato.

I pazienti hanno ricevuto Cabozantinib ( adulti 60 mg, bambini sotto i 16 anni 40 mg/m2 ) per via orale una volta al giorno in cicli di 28 giorni fino a progressione della malattia, tossicità inaccettabile, decisione degli sperimentatori di interrompere lo studio o sospensione del partecipante.

L'endpoint primario per il sarcoma di Ewing era la migliore risposta obiettiva entro 6 mesi dall'inizio del trattamento; per l'osteosarcoma, è stato valutato un doppio endpoint primario di risposta obiettiva a 6 mesi e non-progressione a 6 mesi.

Tutti i pazienti arruolati che hanno ricevuto almeno una dose di Cabozantinib sono stati inclusi nell'analisi di sicurezza e tutti i partecipanti che hanno ricevuto almeno uno o due cicli di trattamento incompleti sono stati inclusi nella popolazione di efficacia.

Tra 2015 e il 2018, 90 pazienti ( 45 con sarcoma di Ewing 45 con osteosarcoma ) sono stati reclutati nello studio.

Il follow-up mediano è stato di 31.3 mesi per i pazienti con sarcoma di Ewing e 31.1 mesi per i pazienti con osteosarcoma.
39 ( 87% ) pazienti con sarcoma di Ewing e 42 ( 93% ) pazienti con osteosarcoma sono stati valutati per l'efficacia dopo la revisione istologica e radiologica.

Nei pazienti con sarcoma di Ewing, 10 ( 26% ) su 39 hanno avuto una risposta obiettiva ( tutte risposte parziali ) entro 6 mesi; nei pazienti con osteosarcoma, 5 ( 12% ) su 42 hanno avuto una risposta obiettiva ( tutte risposte parziali ) e 14 ( 33% ) hanno avuto una non-progressione a 6 mesi.

Gli eventi avversi più comuni di grado 3 o 4 sono stati ipofosfatemia ( 5, 11%, per il sarcoma di Ewing, 3, 7%, per l'osteosarcoma ), aumento dell'aspartato aminotransferasi ( 2, 4%, per il sarcoma di Ewing, 3, 7%, per l'osteosarcoma ), sindrome palmo-plantare ( 3, 7%, per il sarcoma di Ewing, 2, 4%, per l'osteosarcoma ), pneumotorace ( 1, 2%, per il sarcoma di Ewing, 4, 9%, per l'osteosarcoma ) e neutropenia ( 2, 4%, per il sarcoma di Ewing, 4, 9%, per l'osteosarcoma ).
Almeno un evento avverso grave è stato riportato in 61 ( 68% ) su 90 pazienti.
Nessun paziente è deceduto per effetti tossici correlati al farmaco.

Cabozantinib ha attività antitumorale nei pazienti con forme avanzate di sarcoma di Ewing e di osteosarcoma, ed è stato generalmente ben tollerato.
Cabozantinib potrebbe rappresentare una nuova opzione terapeutica in questo contesto e merita ulteriori indagini. ( Xagena2020 )

Italiano A et al, Lancet Oncol 2020; 21: 446-455

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