Diverse neoplasie pediatriche, tra cui il linfoma anaplastico a grandi cellule ( ALCL ), il tumore miofibroblastico infiammatorio ( IMT ), il neuroblastoma e il rabdomiosarcoma, sono portatrici di attivazione di ALK ( chinasi del linfoma anaplastico ) attraverso diversi meccanismi.
Sono state riportate la sicurezza, la farmacocinetica e l'efficacia di Ceritinib ( Zykadia ) nei pazienti pediatrici con neoplasie maligne ALK-positive.
Uno studio multicentrico, in aperto, di fase 1 è stato condotto in 23 ospedali accademici in dieci Paesi.
Erano eleggibili bambini di età compresa tra 12 mesi e oltre e inferiore a 18 anni con diagnosi di neoplasie maligne ALK-positive localmente avanzate o metastatiche progredite nonostante la terapia standard, o per le quali non era disponibile una terapia standard efficace.
I tumori maligni ALK-positivi sono stati definiti come quelli con riarrangiamento, amplificazione, mutazione puntiforme o, nel caso di rabdomiosarcoma, espressione in assenza di qualsiasi alterazione genetica di ALK.
I pazienti eleggibili avevano una malattia valutabile o misurabile definita dai criteri RECIST versione 1.1 per i pazienti con neoplasie non-ematologiche, dall'International Neuroblastoma Response Criteria ( INRC ) per i pazienti con neuroblastoma o dai criteri International Working Group ( IWG ) per i pazienti con linfoma.
Altri criteri di ammissibilità erano il punteggio Karnofsky performance status di almeno il 60% per i pazienti di età superiore a 12 anni o il punteggio di Lansky di almeno il 50% per i pazienti di età pari o inferiore a 12 anni.
Questo studio ha incluso una parte di aumento della dose, seguita da una parte di espansione della dose, in cui tutti i pazienti hanno ricevuto un trattamento alla dose raccomandata per l'espansione ( RDE ) stabilita nella parte di aumento della dose.
Entrambe le parti dello studio sono state condotte a digiuno e a stomaco pieno.
Nella parte di aumento della dose, i pazienti sono stati trattati con Ceritinib una volta al giorno per via orale, con la dose aggiustata per l'area della superficie corporea, arrotondata al multiplo più vicino del dosaggio di 50 mg.
La dose iniziale a digiuno era di 300 mg/m2 al giorno e a stomaco pieno era di 320 mg/m2 quotidiani.
L'obiettivo principale dello studio era stabilire la dose massima tollerata ( ad esempio RDE ) di Ceritinib negli stati a digiuno e a stomaco pieno.
La RDE è stata stabilita sulla base dell'incidenza di tossicità dose-limitanti nei pazienti che hanno completato un minimo di 21 giorni di trattamento con valutazioni di sicurezza e almeno il 75% di esposizione al farmaco, o che hanno interrotto il trattamento prima a causa della tossicità dose-limitante.
Il tasso di risposta globale ( definito come la percentuale di pazienti con la migliore risposta globale di risposta completa o risposta parziale ) era un endpoint secondario. Le analisi di attività e sicurezza sono state eseguite in tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di Ceritinib.
Tra il 2013 e il 2017, 83 bambini con neoplasie maligne ALK-positive sono stati arruolati nei gruppi di escalation della dose ( n=40 ) e di espansione della dose ( n=43 ).
La RDE di Ceritinib è stata stabilita in 510 mg/m2 ( a digiuno ) e 500 mg/m2 ( a stomaco pieno ).
55 pazienti ( 30 con neuroblastoma, 10 con tumore miofibroblastico infiammatorio, 8 con linfoma anaplastico a grandi cellule e 7 con altri tipi di tumore ) sono stati trattati con Ceritinib alla RDE ( 13 pazienti a 510 mg/m2 a digiuno e 42 pazienti a 500 mg/m2 a stomaco pieno ).
Il follow-up mediano è stato di 33.3 mesi per i pazienti con neuroblastoma, 33.2 mesi per quelli con tumore miofibroblastico infiammatorio, 34.0 mesi per quelli con linfoma anaplastico a grandi cellule e 27.5 mesi per i pazienti con altri tipi di tumore.
Una risposta complessiva è stata registrata in 6 pazienti su 30 ( 20% ) con neuroblastoma, 7 pazienti su 10 ( 70% ) con tumore miofibroblastico infiammatorio, 6 su 8 pazienti ( 75% ) con linfoma anaplastico a grandi cellule e 1 su 7 pazienti ( 14% ) con altri tumori.
Il profilo di sicurezza di Ceritinib è risultato coerente con quello osservato nei pazienti adulti.
Tutti i pazienti hanno manifestato almeno un evento avverso.
Eventi avversi di grado 3 o 4 si sono verificati in 67 pazienti su 83 ( 81% ) e sono stati principalmente aumenti delle aminotransferasi ( aumento dell'alanina aminotransferasi in 38 pazienti, 46%, e aumento dell'aspartato aminotransferasi in 27 pazienti, 33% ).
Almeno un evento avverso grave è stato segnalato in 40 degli 83 pazienti ( 48% ) e 31 degli 83 pazienti ( 37% ) hanno avuto almeno un evento avverso grave di grado 3 o 4.
Durante lo studio si sono verificati 14 decessi ( 17% ), di cui 12 durante il trattamento e due 30 giorni dopo l'ultima dose.
Dei 12 decessi durante il trattamento, 10 erano dovuti alla progressione della malattia ( neuroblastoma ), uno a sepsi e uno a ipotensione intrattabile.
Ceritinib 500 mg/m2 una volta al giorno con il cibo è la dose raccomandata per i pazienti pediatrici con neoplasie maligne ALK-positive.
Ceritinib ha mostrato una promettente attività antitumorale preliminare nei pazienti con tumore miofibroblastico infiammatorio o linfoma anaplastico a grandi cellule refrattario o ricorrente ALK-positivo e in un sottogruppo di pazienti con neuroblastoma recidivante o refrattario, con un profilo di sicurezza gestibile.
I dati supportano l'idea che gli inibitori di ALK dovrebbero essere considerati nelle strategie terapeutiche per i pazienti pediatrici con tumori maligni con alterazioni genetiche di ALK. ( Xagena2021 )
Fischer M et al, Lancet Oncology 2021; 22: 1764-1776
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