I leiomiosarcomi metastatici hanno una prognosi sfavorevole e attualmente la Doxorubicina da sola è utilizzata come trattamento standard di prima linea.
La Doxorubicina combinata con la Trabectedina ( Yondelis ) ha mostrato risultati promettenti negli studi di fase 1 e 2.
Sono state identificate e confrontate la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) dei pazienti con leiomiosarcoma uterino o dei tessuti molli metastatico o non-resecabile trattati con Doxorubicina e Trabectedina combinate come terapia di prima linea rispetto alla sola Doxorubicina in uno studio di fase 3.
LMS-04 era uno studio randomizzato, multicentrico, in aperto, di superiorità, di fase 3, che ha incluso pazienti provenienti da 20 Centri del French Sarcoma Group ( Centri antitumorali o ospedali con un'unità oncologica ) in Francia.
I pazienti idonei erano di età pari o superiore a 18 anni, avevano un ECOG performance status di 0-1 e avevano leiomiosarcomi metastatici o recidivanti non-resecabili che non erano stati precedentemente trattati con chemioterapia.
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere o la sola Doxorubicina per via endovenosa ( 75 mg/m2 ) una volta ogni 3 settimane per un massimo di 6 cicli o Doxorubicina per via endovenosa ( 60 mg/m2 ) più Trabectedina endovenosa ( 1.1 mg/m2 ) una volta ogni 3 settimane fino a 6 cicli seguiti da mantenimento con Trabectedina da sola.
La chirurgia per la malattia residua è stata consentita in entrambi i gruppi dopo sei cicli di trattamento.
La randomizzazione è stata stratificata per localizzazione del tumore ( uterino vs tessuti molli ) e malattia ( localmente avanzata versus metastatica ).
L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione valutata mediante revisione centrale indipendente in cieco e secondo i criteri RECIST versione 1.1.
Le analisi di efficacia sono state eseguite su tutti i pazienti assegnati in modo casuale, sulla base del principio dell'intention-to-treat [ ITT ].
La popolazione di sicurezza ha incluso tutti i pazienti assegnati in modo casuale che avevano ricevuto almeno un ciclo di trattamento.
Tra il 2017 e il 2019 sono stati arruolati 150 pazienti ( 67 con leiomiosarcomi uterini e 83 con leiomiosarcomi dei tessuti molli ) e sono stati inclusi nella popolazione ITT: 76 nel gruppo Doxorubicina da sola e 74 nel gruppo Doxorubicina più Trabectedina.
La durata mediana del follow-up è stata di 36.9 mesi nel gruppo Doxorubicina e 38.8 mesi nel gruppo Doxorubicina più Trabectedina.
La sopravvivenza mediana libera da progressione è risultata significativamente più lunga con Doxorubicina più Trabectedina rispetto a Doxorubicina da sola ( 12.2 mesi vs 6.2 mesi; hazard ratio aggiustato, aHR=0.41; P minore di 0.0001 ).
Gli eventi avversi di grado 3-4 più comuni sono stati neutropenia ( 10 su 75 pazienti, 13%, nel gruppo Doxorubicina da sola vs 59, 80%, nel gruppo Doxorubicina più Trabectedina ), anemia ( 4, 5%, vs 23, 31% ), trombocitopenia ( 0 vs 35, 47% ) e neutropenia febbrile ( 7, 9%, vs 21, 28% ).
In tutto 9 pazienti ( 12% ) nel gruppo Doxorubicina da sola e 15 pazienti ( 20% ) nel gruppo Doxorubicina più Trabectedina hanno manifestato gravi eventi avversi.
C'è stato un solo decesso correlato al trattamento, riportato nel gruppo di sola Doxorubicina ( insufficienza cardiaca ).
È stato riscontrato che Doxorubicina più Trabectedina nella terapia di prima linea aumenta significativamente la sopravvivenza libera da progressione nei pazienti con leiomiosarcomi metastatici o non-resecabili rispetto alla sola Doxorubicina, nonostante una tossicità più elevata ma gestibile, e potrebbe essere considerata un'opzione per il trattamento di prima linea dei leiomiosarcomi metastatici. ( Xagena2022 )
Pautier P et al, Lancet Oncology 2022; 23: 1044-1054
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