Non sono state approvate terapie mirate alle mutazioni KRAS nel tumore. La mutazione KRAS p.G12C si verifica nel 13% dei tumori polmonari non-a-piccole cellule ( NSCLC ) e nell'1-3% dei tumori del colon-retto e di altri tumori.
Sotorasib è una piccola molecola mirata in modo selettivo e irreversibile a KRAS G12C.
È stato condotto uno studio di fase 1 su Sotorasib in pazienti con tumori solidi avanzati portatori della mutazione KRAS p.G12C.
I pazienti hanno ricevuto Sotorasib per via orale una volta al giorno.
L'endpoint primario era la sicurezza. Gli endpoint secondari chiave erano la farmacocinetica e la risposta obiettiva, valutate in base ai criteri RECIST di valutazione della risposta nei tumori solidi, versione 1.1.
In totale 129 pazienti ( 59 con tumore NSCLC, 42 con tumore del colon-retto e 28 con altri tumori ) sono stati inclusi nelle coorti di aumento della dose e di espansione.
I pazienti avevano ricevuto una mediana di 3 precedenti linee di terapie antitumorali per la malattia metastatica.
Non sono stati osservati effetti tossici limitanti la dose o decessi correlati al trattamento.
In totale 73 pazienti ( 56.6% ) hanno manifestato eventi avversi correlati al trattamento; 15 pazienti ( 11.6% ) hanno presentati eventi di grado 3 o 4.
Nel sottogruppo con tumore NSCLC, 19 pazienti ( 32.2% ) hanno avuto una risposta obiettiva confermata ( risposta completa o parziale ) e 52 pazienti ( 88.1% ) hanno raggiunto il controllo della malattia ( risposta oggettiva o malattia stabile ); la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 6.3 mesi.
Nel sottogruppo con tumore del colon-retto, 3 pazienti ( 7.1% ) hanno presentato una risposta confermata e 31 pazienti ( 73.8% ) hanno raggiunto il controllo della malattia; la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 4.0 mesi.
Sono state osservate risposte anche in pazienti con tumori del pancreas, dell'endometrio e dell'appendice e con melanoma.
Sotorasib ha mostrato un'attività antitumorale incoraggiante nei pazienti con tumori solidi avanzati pesantemente pretrattati portatori della mutazione KRAS p.G12C.
Effetti tossici di grado 3 o 4 correlati al trattamento si sono verificati nell'11.6% dei pazienti. ( Xagena2020 )
Hong DS et al, N Engl J Med 2020; 383: 1207-1217
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