Gli inibitori della tirosin-chinasi hanno mostrato attività nell'osteosarcoma e potrebbero aumentare l'efficacia della chemioterapia.
Sono state determinate la dose raccomandata di fase 2 e l'attività antitumorale di Lenvatinib ( Lenvima ) con Etoposide più Ifosfamide nei pazienti con osteosarcoma refrattario o recidivante.
Uno studio multicentrico, in aperto, multicoorte, di fase 1/2 è stato condotto in 17 ospedali in 6 Paesi. I pazienti eleggibili erano di età compresa tra 2 e 25 anni, avevano osteosarcoma recidivante o refrattario, malattia misurabile o valutabile secondo i criteri RECIST di valutazione della risposta dei tumori solidi nella versione 1.1, punteggio alla scala di Lansky ( Lansky Play-Performance Scale ) o punteggio alal scala Karnofsky ( Karnofsky Performance Status ) del 50% o superiore, fino a una precedente terapia mirata a VEGF ( fattore di crescita dell'endotelio vascolare ) o al recettore VEGF e aspettativa di vita di almeno 3 mesi.
Questo studio ha incluso una fase 1 di determinazione della dose combinata ( coorte 3° ) e un'espansione della combinazione di fase 2 in pazienti con osteosarcoma ( coorte 3B ).
Lenvatinib è stato somministrato per via orale a una dose iniziale di 11 mg/m2 al giorno, limitata a 24 mg al giorno ed Etoposide ( 100 mg/m2 al giorno ) più Ifosfamide ( 3.000 mg/m2 al giorno ) sono stati somministrati per via endovenosa nei giorni 1-3 di ciascun ciclo di 21 giorni per un massimo di cinque cicli.
Lenvatinib in monoterapia è proseguito dopo questi cinque cicli fino a progressione della malattia, effetti tossici o scelta del paziente di interrompere lo studio.
L'endpoint primario di fase 1 era determinare la dose raccomandata di fase 2 valutando la tossicità dose-limitante, mentre l'endpoint primario di fase 2 era la sopravvivenza libera da progressione a 4 mesi.
La sopravvivenza libera da progressione è stata misurata nell'intero set di analisi, che includeva tutti i pazienti arruolati per gli esiti di efficacia; la sicurezza è stata valutata in tutti i pazienti che hanno ricevuto il farmaco in studio.
Sono stati selezionati 30 pazienti per l'arruolamento nella coorte 3A tra il 2016 e il 2019 e 22 pazienti per l'arruolamento nella coorte 3B tra il 2018 e il 2019.
8 pazienti della coorte 3A e 2 della coorte 3B non erano ammissibili per l'arruolamento allo studio.
Nella fase 1, sono state osservate tossicità dose-limitanti in 3 pazienti ( 1 in Lenvatinib 11 mg/m2 di combinazione e 2 in 14 mg/m2 di combinazione ) e la dose consigliata di fase 2 è stata determinata come Lenvatinib 14 mg/m2 al giorno con dose massima giornaliera di 24 mg ed Etoposide 100 mg/m2 al giorno più Ifosfamide 3.000 mg/m2 al giorno somministrato per via endovenosa nei giorni 1-3 di ciascun ciclo di 21 giorni per un massimo di 5 cicli. 35 pazienti della fase 1 ( coorte 3A; n=15 ) e della fase 2 ( coorte 3B; n=20 ) sono stati trattati alla dose raccomandata di fase 2, e i risultati sono stati raggruppati.
La sopravvivenza libera da progressione a 4 mesi è stata del 51% in 18 dei 35 pazienti secondo la stima binomiale.
Gli eventi avversi di grado 3-4 più comuni emersi dal trattamento sono stati: neutropenia ( 27 su 35, 77% ), trombocitopenia ( 25, 71% ), anemia ( 19, 54% ) e diminuzione della conta leucocitaria ( 19, 54% ).
26 pazienti su 35 ( 74% ) hanno avuto eventi avversi gravi emergenti dal trattamento e non si sono verificati decessi correlati al trattamento.
Lenvatinib con Etoposide più Ifosfamide ha mostrato una promettente attività antitumorale senza nuovi segnali di sicurezza nei pazienti con osteosarcoma refrattario e recidivante.
Questi risultati giustificano ulteriori indagini in uno studio randomizzato di fase 2 in corso. ( Xagena2021 )
Gaspar N et al, Lancet Oncology 2021; 22: 1312-1321
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