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Tumore prostata

Neuroblastoma: frequenza e impatto prognostico delle amplificazioni e mutazioni di ALK: studio HR-NBL1/SIOPEN


Nel neuroblastoma, la tirosina chinasi del recettore ALK può essere costitutivamente attivata attraverso l'attivazione di mutazioni puntiformi o amplificazione genomica.
Sono state studiate le alterazioni genetiche ALK nei pazienti ad alto rischio ( HR ) nello studio HR-NBL1/SIOPEN per determinarne la frequenza, la correlazione con i parametri clinici e l'impatto prognostico.

I campioni diagnostici del tumore erano disponibili da 1.092 pazienti partecipanti allo studio HR-NBL1/SIOPEN per determinare lo stato di amplificazione di ALK ( n=330 ), il profilo mutazionale di ALK ( n=191 ) o entrambi ( n=571 ).

L'amplificazione genomica di ALK ( ALKa ) è stata rilevata nel 4.5% dei casi ( 41 su 901 ), tutti tranne uno con amplificazione di MYCN ( MNA ).

L'amplificazione di ALK è stata associata a una sopravvivenza globale ( OS ) significativamente più ridotta ( sopravvivenza globale a 5 anni: ALKa, n=41, 28%; no- ALKa, n=860, 51%, P minore di 0.001 ), in particolare nei casi con malattia metastatica.

Le mutazioni di ALK ( ALKm ) sono state rilevate a livello clonale ( frazione allelica mutata superiore al 20% ) nel 10% dei casi ( 76 su 762 ) e a livello subclonale ( frazione allelica mutata 0.1%-20% ) nel 3.9% dei pazienti ( 30 su 762 ), con una forte correlazione tra la presenza di mutazioni di ALK e amplificazione di MYCN ( P minore di 0.001 ).

Tra i 571 casi con stato ALKa e ALKm noto, è stata osservata una differenza statisticamente significativa nella sopravvivenza globale tra i casi con ALKa o ALKm clonale rispetto a ALKm subclonale o senza alterazioni di ALK ( sopravvivenza globale a 5 anni: ALKa, n=19, 26%; ALKm clonale, n=65, 33%; ALKm subclonale, n=22, 48%; e nessuna alterazione, n=465, 51%, rispettivamente; P=0.001 ).

È importante sottolineare che, in un modello multivariato, il coinvolgimento di più di un compartimento metastatico ( hazard ratio, HR=2.87; P minore di 0.001 ), ALKa ( HR=2.38; P=0.004 ) e ALKm clonale ( HR=1.77; P=0.001 ) sono stati predittori indipendenti di esito sfavorevole.

Le alterazioni genetiche di ALK ( mutazioni e amplificazioni clonali ) in HR-NB sono predittori indipendenti di una sopravvivenza più scarsa. Questi dati forniscono un razionale per l'integrazione degli inibitori di ALK nel trattamento iniziale del neuroblastoma ad alto rischio con alterazioni di ALK. ( Xagena2021 )

Bellini A et al, J Clin Oncol 2021; 39: 3377-3390

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