Il tumore tenosinoviale a cellule giganti ( TGCT ), una rara neoplasia localmente aggressiva, sovraesprime il fattore stimolante le colonie 1 ( CSF1 ).
La chirurgia è standard senza terapia sistemica approvata.
È stato valutato Pexidartinib ( Turalio ), un inibitore del recettore CSF1, nei pazienti con tumore TGCT per fornire loro una opzione di trattamento sistemico praticabile, specialmente nei casi in cui non era possibile la resezione chirurgica.
Lo studio randomizzato di fase 3 ENLIVEN aveva due parti. La prima parte era uno studio in doppio cieco in cui i pazienti con tumore TGCT sintomatico avanzato per i quali non era raccomandato un intervento chirurgico venivano assegnati in modo casuale a Pexidartinib oppure a placebo.
Gli individui nel gruppo Pexidartinib hanno ricevuto una dose di carico di 1.000 mg di Pexidartinib al giorno per via orale ( 400 mg alla mattina; 600 mg alla sera ) per le prime 2 settimane, seguita da 800 mg al giorno ( 400 mg due volte al giorno ) per 22 settimane.
La seconda parte era uno studio in aperto di Pexidartinib per tutti i pazienti.
L'endpoint primario, valutato in tutti i pazienti per intention-to-treat, era la risposta globale alla settimana 25 ed è stato rivisto centralmente secondo i criteri RECIST, versione 1.1.
La sicurezza è stata analizzata in tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio.
Tra il 2015 e il 2016, su 174 pazienti valutati per l'idoneità, 120 pazienti sono stati assegnati e hanno ricevuto in modo casuale Pexidartinib ( n=61 ) oppure placebo ( n=59 ).
Vi sono stati 11 abbandoni nel gruppo placebo e 9 nel gruppo Pexidartinib.
La comparsa di epatotossicità mista o colestatica ha indotto il Comitato di monitoraggio dei dati a interrompere l'arruolamento dei 6 pazienti mancanti al raggiungimento del target.
La percentuale di pazienti che hanno raggiunto una risposta globale è stata più alta per Pexidartinib rispetto al placebo alla settimana 25 secondo RECIST ( 24 su 61, 39%, vs nessuno su 59; differenza assoluta 39%; P minore di 0.0001 ).
Eventi avversi gravi si sono verificati in 8 pazienti su 61 ( 13% ) nel gruppo Pexidartinib e in 1 su 59 pazienti ( 2% ) nel gruppo placebo.
Cambiamenti di colore dei capelli ( 67% ), affaticamento ( 54% ), aumento dell'aspartato aminotransferasi ( 39% ), nausea ( 38% ), aumento dell'alanina aminotransferasi ( 28% ) e disgeusia ( 25% ) sono stati gli eventi avversi associati a Pexidartinib più frequenti.
3 pazienti a cui era stato somministrato Pexidartinib hanno presentato aumenti della aminotransferasi 3 o più volte il limite superiore della norma con bilirubina totale e fosfatasi alcalina 2 o più volte il limite superiore dell'indicatore normale di epatotossicità mista o colestatica, in un caso della durata di 7 mesi e confermato dalla biopsia.
Pexidartinib è la prima terapia sistemica a mostrare una risposta tumorale robusta nel tumore tenosinoviale a cellule giganti con sintomi ed esiti funzionali del paziente migliorati; l'epatotossicità mista o colestatica è un rischio identificato.
Pexidartinib potrebbe essere considerato un potenziale trattamento per il tumore TGCT associato a grave morbilità o limitazioni funzionali in casi non-suscettibili di miglioramento con la chirurgia. ( Xagena2019 )
Tap WD et al, Lancet 2019; 394: 478-487
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