La resistenza agli inibitori approvati del proto-oncogene KIT, del recettore tirosina chinasi ( KIT) e del recettore del fattore di crescita derivato dalle piastrine ( PDGFRA ) è una sfida clinica per i pazienti con tumori stromali gastrointestinali avanzati.
Sono state confrontate l'efficacia e la sicurezza di Ripretinib ( Qinlock ), un inibitore switch-control della tirosina chinasi attivo contro un ampio spettro di mutazioni KIT e PDGFRA, con placebo nei pazienti con tumori stromali gastrointestinali avanzati precedentemente trattati.
Nello studio di fase 3 in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo INVICTUS sono stati arruolati pazienti adulti in 29 ospedali specializzati in 12 Paesi.
Sono stati inclusi pazienti di età pari o superiore a 18 anni che avevano tumori stromali gastrointestinali avanzati con progressione almeno in trattamento con Imatinib, Sunitinib e Regorafenib o intolleranza documentata a uno qualsiasi di questi trattamenti nonostante le modifiche della dose e che presentavano un performance status ECOG ( Eastern Cooperative Oncology Group ) di 0–2.
I pazienti idonei sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Ripretinib orale 150 mg una volta al giorno ( gruppo Ripretinib ) oppure placebo una volta al giorno ( gruppo placebo ).
La randomizzazione è stata effettuata stratificando in base al numero di terapie precedenti e al performance status ECOG.
I pazienti, i ricercatori, il personale di ricerca non conoscevano l’allocazione del trattamento di un paziente fino a quando la revisione centrale indipendente in cieco ( BICR ) mostrava una malattia progressiva.
L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) secondo BICR.
L'analisi primaria è stata eseguita nella popolazione intent-to-treat ( ITT ) e la sicurezza è stata valutata nei pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio.
Ai pazienti assegnati in modo casuale al placebo è stato consentito di passare a Ripretinib 150 mg al momento della progressione della malattia.
Tra febbraio 2018 e novembre 2018, 129 dei 154 pazienti valutati sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Ripretinib ( n=85 ) oppure placebo ( n=44 ).
Al cutoff dei dati nel maggio 2019, a un follow-up mediano di 6.3 mesi nel gruppo Ripretinib e 1.6 mesi nel gruppo placebo, 51 pazienti nel gruppo Ripretinib e 37 nel gruppo placebo avevano avuto eventi di sopravvivenza libera da progressione.
Nel periodo in doppio cieco, la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 6.3 mesi con Ripretinib rispetto a 1.0 mesi con placebo ( hazard ratio, HR=0.15, P minore di 0.0001 ).
I più comuni ( superiori al 2% ) eventi avversi di grado 3 o 4 correlati al trattamento emergenti dal trattamento nel gruppo Ripretinib ( n=85 ) hanno incluso: l'aumento della lipasi ( 4, 5% ), ipertensione ( 3, 4% ), affaticamento ( 2, 2% ) e ipofosfatemia ( 2, 2% ); nel gruppo placebo ( n=43 ), i più comuni ( superiori al 2% ) eventi avversi di grado 3 o 4 correlati al trattamento emergenti dal trattamento sono stati anemia ( 3, 7% ), affaticamento ( 1, 2% ), diarrea ( 1, 2% ), diminuzione dell'appetito ( 1, 2% ), disidratazione ( 1, 2% ), iperpotassiemia ( 1, 2% ), danno renale acuto ( 1, 2% ) ed edema polmonare ( 1, 2% ).
Eventi avversi gravi correlati al trattamento sono stati riportati in 8 su 85 pazienti ( 9% ) che hanno ricevuto Ripretinib e in 3 su 43 pazienti ( 7% ) che hanno ricevuto placebo.
I decessi correlati al trattamento si sono verificati in un paziente nel gruppo placebo ( shock settico ed edema polmonare ) e in un paziente nel gruppo Ripretinib ( causa di morte sconosciuta; il paziente è morto durante il sonno ).
Ripretinib ha migliorato significativamente la sopravvivenza libera da progressione mediana rispetto al placebo e ha avuto un profilo di sicurezza accettabile nei pazienti con tumori stromali del tratto gastrointestinale avanzati resistenti ai trattamenti approvati. ( Xagena2020 )
Blay JY et al, Lancet Oncology 2020; 21: 923-934
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