È stata osservata attività antitumorale in modelli preclinici e uno studio di fase I su pazienti con liposarcoma dedifferenziato ( DD-LPS ) con Selinexor ( Nexpovio ).
È stato valutato il beneficio clinico di Selinexor nei pazienti con liposarcoma dedifferenziato precedentemente trattati il cui sarcoma è progredito con agenti approvati.
SEAL era uno studio di fase II-III, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo.
I pazienti di età pari o superiore a 12 anni con liposarcoma dedifferenziato avanzato che avevano ricevuto 2-5 linee di terapia, sono stati assegnati in modo casuale a Selinexor 60 mg oppure a placebo due volte a settimana in cicli di 6 settimane ( crossover consentito ).
L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ). I pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del trattamento in studio sono stati inclusi per l'analisi di sicurezza.
Sono stati arruolati 285 pazienti ( Selinexor, n=188; placebo, n=97 ).
La sopravvivenza senza progressione è risultata significativamente più lunga con Selinexor rispetto al placebo: hazard ratio ( HR ) 0.70 ( P unilaterale=0.011; mediana 2.8 versus 2.1 mesi ), così come il tempo al trattamento successivo: HR=0.50 ( P unilaterale minore di 0.0001; mediana 5.8 vs 3.2 mesi ).
Con il crossover, non è stata osservata alcuna differenza nella sopravvivenza globale ( OS ).
Gli eventi avversi più comuni emergenti dal trattamento di qualsiasi grado rispetto al grado 3 o 4 con Selinexor sono stati nausea ( 151, 80.7%, vs 11, 5.9 ), diminuzione dell'appetito ( 113, 60.4%, vs 14, 7.5% ) e fatica ( 96, 51.3%, vs 12, 6.4% ).
Sono morti rispettivamente 4 ( 2.1% ) e 3 ( 3.1% ) pazienti nel braccio Selinexor e nel braccio placebo.
L'analisi esplorativa del sequenziamento dell'RNA ha identificato che l'assenza di espressione di CALB1 era associata a una sopravvivenza PFS più lunga con Selinexor rispetto al placebo ( mediana 6.9 vs 2.2 mesi; HR=0.19; P=0.001 ).
I pazienti con liposarcoma dedifferenziato avanzato e refrattario hanno mostrato un miglioramento della sopravvivenza senza progressione e del tempo al trattamento successivo con Selinexor rispetto al placebo.
La terapia di supporto e la riduzione della dose hanno mitigato gli effetti collaterali di Selinexor.
È giustificata la validazione prospettica dell'espressione di CALB1 come biomarcatore predittivo per Selinexor nel liposarcoma dedifferenziato. ( Xagena2022 )
Gounder MM et al, J Clin Oncol 2022; 40: 2479-2490
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