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Studio DART: attività promettente della combinazione di Ipilimumab e Nivolumab nei pazienti con angiosarcoma


La combinazione di Ipilimumab ( Yervoy ) e Nivolumab ( Opdivo ) ha dimostrato un'attività promettente nei pazienti con angiosarcoma, compresi quelli con tumori cutanei del viso o del cuoio capelluto, secondo i risultati dello studio di fase 2 DART.

Tra i 16 pazienti eleggibili, è stato riportato un tasso di risposta globale ( ORR ) del 25%, incluse 4 risposte confermate ( IC 95%, 9-45% ).
La durata della risposta è variata da 5 mesi a oltre 13 mesi, con 2 pazienti che hanno presentato risposte continue.
Inoltre, un quinto paziente ha ottenuto una riduzione delle dimensioni del tumore, ma è stata segnalata una progressione della malattia durante la valutazione di conferma del follow-up.
Due pazienti hanno raggiunto una malattia stabile per oltre 6 mesi.

Studi più ampi sugli inibitori del checkpoint immunitario nel sarcoma hanno incluso pazienti con angiosarcoma, ma in piccoli numeri, rendendo impossibile la valutazione dell'efficacia in questa specifica istologia dagli studi precedenti.
La maggior parte degli angiosarcomi che rispondono all'immunoterapia, nei rapporti in cui è disponibile il sito del tumore primario, ha una malattia cutanea del viso o del cuoio capelluto, coerente con il TMB ( carico mutazionale del tumore ) più alto osservato in questo gruppo.

Lo studio multicentrico, in aperto e multi-coorte ha cercato di valutare il beneficio di Ipilimumab e Nivolumab in diverse neoplasie rare, con l'angiosarcoma che rappresenta una delle 53 coorti.
I pazienti hanno ricevuto 240 mg di Nivolumab per via endovenosa ogni 2 settimane e 1 mg/kg di Ipilimumab per via endovenosa ogni 6 settimane.
Le valutazioni sono state condotte al basale e alle settimane 8, 16, 24 e successivamente ogni 12 settimane fino a progressione del tumore.

Per essere arruolati nello studio, i pazienti dovevano avere una diagnosi confermata di angiosarcoma con malattia valutabile secondo i criteri RECIST 1.1.
Inoltre, la malattia cutanea doveva essere misurata e fotografata. I pazienti dovevano avere un'età di 18 anni o più.

L'endpoint primario dello studio era il tasso di risposta globale ( ORR ) secondo i criteri RECIST 1.1, con endpoint secondari chiave tra cui sopravvivenza libera da progressione ( PFS ), sopravvivenza globale ( OS ) e tossicità.

L'analisi di sottogruppi ha indicato che i pazienti con tumori cutanei primitivi del viso o del cuoio capelluto hanno raggiunto un tasso ORR confermato del 60% ( n = 3 ).
Inoltre, un paziente con angiosarcoma mammario che ha ricevuto radioterapia ha avuto una risposta obiettiva.
Il tasso complessivo di sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi è stato del 38% ( IC 95%, 20-71% ) e la sopravvivenza globale mediana non è stata raggiunta dopo un follow-up mediano di 12.1 mesi.

In termini di sicurezza, il 75% dei pazienti ha manifestato effetti avversi di qualsiasi grado e il 25% ha manifestato eventi avversi di grado 3/4.
In particolare, non ci sono stati decessi correlati al farmaco, sebbene il 12.5% ( n = 2 ) dei pazienti abbia manifestato tossicità che hanno portato alla sospensione del farmaco.
I motivi per l'interruzione includevano tossicità epatica di grado 3 e debolezza muscolare degli arti inferiori di grado 3. Inoltre, 2 pazienti hanno interrotto il solo Ipilimumab.

Gli eventi avversi più comuni sono stati i seguenti: aumento dell'alanina aminotransferasi ( ALT ), anemia, aumento dell'aspartato aminotransferasi ( AST ), diarrea, affaticamento, ipotiroidismo, polmonite, prurito ed eruzione cutanea.
Un totale del 68.8% dei pazienti ha sviluppato eventi avversi immuno-correlati ( irAE ), con il 12.5% che ha manifestato eventi irAE di grado 3/4. Gli irAE più comuni comprendevano: aumento di ALT, aumento di AST, diarrea, ipotiroidismo, polmonite, prurito ed eruzione cutanea. In particolare, l'aumento di ALT e AST e la diarrea erano gli irAE di grado 3/4 più comuni.

In conclusione, Ipilimumab e Nivolumab hanno mostrato attività nell'angiosarcoma con risposte osservate negli angiosarcomi cutanei. ( Xagena2021 )

Fonte: Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 2021

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