Il sarcoma epitelioide è un sottotipo di sarcoma dei tessuti molli raro e aggressivo. Oltre il 90% dei tumori ha perso l'espressione di INI1, portando alla dipendenza oncogenica dal repressore trascrizionale EZH2.
Sono state esaminate l'attività clinica e la sicurezza di Tazemetostat ( Tazverik ), un inibitore selettivo orale di EZH2, nei pazienti con sarcoma epitelioide.
In un studio a canestro di fase 2, in aperto, i pazienti sono stati arruolati da 32 ospedali e cliniche in Australia, Belgio, Canada, Francia, Germania, Italia, Taiwan, Stati Uniti e Regno Unito in sette coorti di pazienti con diversi tumori solidi INI1 negativi o sarcoma sinoviale.
I pazienti eleggibili per la coorte del sarcoma epitelioide ( coorte 5 ) avevano un'età pari o superiore a 16 anni con sarcoma epitelioide confermato istologicamente, localmente avanzato o metastatico; perdita documentata dell'espressione di INI1 mediante analisi immunoistochimica o alterazioni bialleliche di SMARCB1 ( il gene che codifica INI1 ), o entrambe; e un punteggio ECOG performance status di 0-2.
I pazienti hanno ricevuto 800 mg di Tazemetostat per via orale due volte al giorno in cicli continui di 28 giorni fino a progressione della malattia, tossicità inaccettabile o revoca del consenso.
L'endpoint primario era il tasso di risposta obiettiva valutato dallo sperimentatore misurato secondo i criteri RECIST di valutazione della risposta nei tumori solidi, versione 1.1.
Gli endpoint secondari erano la durata della risposta, il tasso di controllo della malattia a 32 settimane, la sopravvivenza libera da progressione, la sopravvivenza globale e le analisi farmacocinetiche e farmacodinamiche ( risultati primari riportati altrove ).
Anche il tempo alla risposta è stato valutato come endpoint esplorativo.
L'attività e la sicurezza sono state valutate nella popolazione intent-to-treat ( ITT ) modificata, cioè i pazienti che hanno ricevuto una o più dosi di Tazemetostat.
Tra il 2015 e il 2017, 62 pazienti con sarcoma epitelioide sono stati arruolati nello studio e ritenuti idonei per l'inclusione nella coorte.
Tutti i pazienti sono stati inclusi nell'analisi intention-to-treat modificata.
9 pazienti su 62 ( 15% ) hanno presentato una risposta obiettiva al cutoff dei dati nel 2018.
A un follow-up mediano a 13.8 mesi, la durata mediana della risposta non è stata raggiunta.
16 pazienti ( 26% ) avevano il controllo della malattia a 32 settimane.
Il tempo mediano alla risposta è stato di 3.9 mesi.
La sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 5.5 mesi e la sopravvivenza globale mediana è stata di 19.0 mesi.
Gli eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o peggiore hanno incluso anemia ( 4, 6% ) e perdita di peso ( 2, 3% ).
Eventi avversi gravi correlati al trattamento si sono verificati in 2 pazienti ( 1 crisi convulsiva e 1 emottisi ).
Non ci sono stati decessi correlati al trattamento.
Tazemetostat è risultato ben tollerato e ha mostrato attività clinica in questa coorte di pazienti con sarcoma epitelioide avanzato caratterizzato dalla perdita di INI1 / SMARCB1.
Tazemetostat ha il potenziale per migliorare gli esiti nei pazienti con sarcoma epitelioide avanzato.
È attualmente in corso uno studio di fase 1b/3 con Tazemetostat più Doxorubicina in prima linea. ( Xagena2020 )
Gounder M et al, Lancet Oncology 2020; 21: 1423-1432
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